結核菌在自然生長的過程中，個別細菌會因為為某個基因突變，而出現表型改變，也就表現在耐不同抗結核藥物。
    那么細菌在生長過程中，細菌因出現基因突變而產生耐不同藥物的機率有那大呢？
    據研究（David HL Appl Microbiol 1970;20:810-4 ）得知：
【1】異煙肼（ Isoniazid , INH）              3.5×10-6
【2】鏈霉素（Streptomycin, SM）          3.8×10-6   
【3】利福平（Rifampin, RFP ）               3.1×10-8
【4】乙胺丁醇（Ethambutol，EMB）     0.5×10-4
    以上結果說明，350萬條結核菌中，就會因基因突變出現1條結核菌對異煙肼產生耐藥，同樣道理，5000條結核菌中就會有1條結核菌因突變而對乙胺丁醇產生耐藥；而利福平出現耐藥的機率相對要小些。
    體內結核菌數量最多的地方，一般為肺內的空洞病變內，1964年Canetti G 研究發現，一般空洞內的結核菌量都在108 條以上；這么大的細菌量，足以存在數條耐利福平的細菌，數百條耐異煙肼和鏈霉素的結核菌和近千條耐乙胺丁醇的細菌。
    雖然存在這么多耐藥菌，病人此時并一定會表現為耐藥。因為，在未受到抗結核藥物干擾的環境中，由于營養成份有限等因素，細菌之間會因為生存而產生競爭性抑制，使耐藥菌不能夠大量繁殖生長，根本成為不了優勢菌群。再說，細菌出現變異后，其本身狀況一般也會減低，就如斷了尾巴的壁虎，功能會多少有點缺失吧；因變異而出現的“超級細菌”并不常見。
如下圖，自然狀況下的結核菌群：(每個圓圈代表一個細菌；H--異煙肼，S--鏈霉素，R--利福平，E--乙胺丁醇 ）
 

    現在看一下，如果給病人以某一種抗結核藥治療，會出現什么情況？
    假如應用INH（簡寫為H) 吧，用藥后病人體內對 INH 藥物敏感的結核菌很快就會被大量殺死，而對INH 耐藥的結核菌卻會因為營養物質出現相對豐富，受到其它細菌競爭抑制作用減弱，而逐漸大量繁殖。達到一定的積累后，敏感結核菌逐漸減少，耐菌株不斷增加而逐漸轉變成了優勢菌群，此時病人就會表現為INH 治療無效而成為耐INH 的病人。
    如下圖，應用INH 后菌群的演變情況：

    也就是說，用藥后，敏感菌株不斷死亡減少，而耐藥結核菌的數量卻在不斷增加，最終出現了兩個菌群的反轉，耐藥菌株終于成為了優勢菌群。
     那么，單一用藥后，需要多長時間病人會由敏感而轉為耐藥呢？
     1948年英國醫學醫研究委員會對單用鏈霉素（SM) 產生耐藥的時間作為進一步研究（因當時只有鏈霉素才被廣泛應用于臨床），結果使人吃驚。在單用鏈霉素抗結核治療后，平均不到60天的時間，從病人體內分離出來的結核菌就成了SM 耐藥菌。
     有沒有可能出現一個基因位點突變，會同時引起兩種或兩種以上的藥物出現耐藥的現象呢，就我檢索到文獻和聽到的國內外專家介紹看，目前還未發現某一個基因突變導致多種藥物出現耐藥。
     一般認為，先是選擇出某種藥物耐藥后，再在此基礎上篩選出另一種藥物耐藥；
     如：先因katG 位點基因突變，產生對異煙肼（INH） 耐藥，然后在此基礎上又因 rpoB基因突變，產生對利福平（RFP） 耐藥；也就是說，多耐藥結核菌的產生是多個不同基因位點連續突變的累加結果。
     可見，隨著耐藥基因突變的不斷累積，由單耐藥，逐步演變成了耐多藥，最后演變為廣泛耐藥。結核菌的耐藥譜得到了不斷擴增。